龙华医院陈文连研究员领衔研究团队揭示食管鳞癌的分子新特征和治疗新靶点

食管癌是一种有明显地域性特征的恶性肿瘤，从伊朗北部经中亚到我国中北部为全球高危地区。在我国，食管癌高发区主要集中太行山附近区域（河南、河北、山西、江苏苏北等），在病理分型上主要为食管鳞癌（Esophageal Squamous Cell Carcinoma, ESCC）。当前，ESCC的治疗主要以外科食管切除术联合放化疗为主，患者的术后生活质量较差，预后转归也很不理想，5年生存率在15%-20%之间。过去对ESCC的研究主要集中在基因组层面，并针对基因组的异常开发了相应的靶向治疗。但是，临床实践证明，这些靶向治疗的效果非常有限。因此，急需从其他分子层面来阐释ESCC的分子特征，以期更深入地了解ESCC的生物学特点、并发现更有效的治疗靶点。

近日，上海中医药大学附属龙华医院、上海市中医药研究院中医肿瘤研究所陈文连团队联合江苏省南通市肿瘤医院王伟团队以及香港浸会大学贾伟团队，开展了一项ESCC的多组学研究，并以研究论文形式在Clinical and Translational Medicine（IF 11.5）上发表了最新研究成果：A multi-omics study delineates new molecular features and therapeutic targets for esophageal squamous cell carcinoma。联合团队从转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组和代谢组层面，深入解析了ESCC的分子新特征，并发现了系列潜在治疗新靶点。

首先，联合团队入选ESCC患者队列1（n = 24），收集配对的癌和癌旁标本开展RNA-seq、DIA蛋白质组、iTRAQ磷酸化蛋白质组和非靶向代谢组检测。对多组学数据进行整合分析发现，ESCC组织中有约7.77%的少数基因发生活跃的转录和翻译，并潜在性地参与驱动转录后和翻译后调控，进而引发mRNA的非线性翻译，最后导致转录组和蛋白质组的相关性极低。这也部分解释了为何先前针对基因层面的靶向治疗疗效欠佳。联合团队进一步发现，ESCC中mRNA的非线性翻译导致一些促癌信号通路的蛋白分子以及代谢酶发生选择性高表达，因而显著增强ESCC的恶性水平、并上调其氨基酸代谢水平。

其次，联合团队对ESCC队列1中发现的、癌组织中差异表达的蛋白做预后相关性分析，发现了与患者生存密切相关的系列新型预后蛋白。接着，联合团队入选独立的ESCC队列2（n = 41）和队列3（n = 100）进行验证，确认了核仁甲基转移酶Fibrillarin（FBL）是ESCC患者的新型危险预后标志物，癌组织高表达FBL预示不良的总生存和无复发生存。体内外模型研究发现，FBL通过激活PI3K/AKT信号，促进G1/S期转换，进而促进ESCC细胞恶性生长。

综合上述结果，联合团队总结了ESCC的分子新特征：表观遗传学、转录后、翻译后和代谢层面的系列分子事件协同促进ESCC的发生发展。本研究发现的ESCC中异常激活的转录后调控通路、翻译后调控通路和氨基酸代谢通路，将为ESCC的治疗提供重要的分子新靶点，并将有力指导团队接下来的新型抗癌中药和抗癌中药活性成分的筛选工作。

龙华医院助理研究员金星博士、南通市肿瘤医院刘雷医生，以及龙华医院博士研究生吴佳为本文共同第一作者。龙华医院陈文连研究员、南通市肿瘤医院王伟教授以及香港浸会大学贾伟教授为本文共同通讯作者。

通讯作者简介

陈文连

陈文连，博士，上海中医药大学附属龙华医院研究员，上海市中医药研究院中医肿瘤研究所基础研究部主任。上海高校特聘教授（东方学者），上海市青年拔尖人才，上海市青年科技启明星，上海中医药大学讲席教授。获上海市卫生系统第十七届银蛇奖二等奖。陈文连研究员长期从事“恶性肿瘤的代谢重编程”和“抗癌中药/中药活性成分的筛选及其药效分子机制”研究。迄今在Cancer Cell、Signal Transduct Target Ther、Blood、PNAS、JCI Insight等国际权威期刊发表系列创新性研究论文，获邀担任Frontiers in Genetics等国际学术期刊客座编辑。

王伟

王伟，江苏省南通市肿瘤医院主任医师，教授。南通市医学会胸心外科学会委员、南通市抗癌协会肺癌、食管癌专业委员会委员。王伟教授长期从事胸部肿瘤外科的临床与基础研究。近年来，在Cancer Causes & Control、BMC surgery国际期刊发表多项研究成果。

贾 伟

贾伟，博士，香港浸会大学中医药学院讲席教授、中医药表型组学研究中心主任。同时兼任美国夏威夷大学癌症研究中心客座教授，上海交通大学医学院教授，上海交通大学附属第六人民医院转化医学研究中心主任。从事代谢组学和医学转化研究近二十年，研究涉及癌症和代谢性疾病，聚焦于肠道微生物的代谢作用机制以及代谢性疾病的治疗药物的开发。承担了包括美国国立卫生研究院资助的肠道微生物与肝病等多项研究，曾担任国家科技部重大科学研究973（2007年蛋白质重大科学计划项目－代谢性疾病的蛋白质功能和代谢组学研究）首席科学家。研究成果发表于Science, Science Translational Medicine，Cancer Cell, Cell Metabolism, Blood, PNAS, Nature Review Drug Discovery等学术期刊。迄今在国际学术期刊发表科技论文400余篇，发表专著6部，申请发明专利 20 余项，Google Scholar数据库总引用达到26,600次（H index = 78）。